Диета против рака

Голландский врач Корнелиус Моэрман (умер в 1988 г. в 95 лет) разработал эффективный метод лечения рака (диету), признанный Минздравом страны. Диета основана на овощах, фруктах и зерновых.

Опухоль замораживают при -40

В клинике урологии МГУ им.Сеченова опухоль замораживают аргоном при -40, затем размораживают гелием. Онкоклетки гибнут от перепада температур

Раннее старение зависит от ДНК

Ранний запуск часов старения во многом зависит от такой химической модификации ДНК, как метилирование, к такому выводу пришли ученые из университета Эдинбурга

Беспроводной протез восстановит зрение в тяжелых случаях

Ученые разработали протез сетчатки, используя нанопровода и беспроводные электронные системы.

В России слепому установили бионический глаз

Впервые слепому установили комплекс из очков с видеокамерой, блоком обработки сигнала и электростимулятором

В НИИ Робототехники и технической кибернетики (РФ) создали устройство очистки крови от раковых клеток

Очистка от онкоклеток происходит за счет искусственной циркуляции крови, которая нагревается до 43 градусов. В кровоток добавляют химиопрепараты

 

«Красная химия» навредит сердцу

Минусы химиотерапии

Для лечения рака молочной железы (РМЖ) применяется химиотерапия, в частности  препараты антрациклинового ряда — доксорубицин, эпирубицин.

Однако эти препараты обладают кардиотоксическим действием.

В ходе научных исследований ученые пришли к выводу о возможности применения некоторых препаратов для снятия кардиотоксичности так называемой «красной химии»- доксорубицина, эпирубицина.

Об этом — научная работа, представленная ниже.

Антрациклиновая кардиотоксичность: перспективы использования ивабрадина

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин, занимая в структуре заболеваемости 16%.

Химиотерапевтическое лечение наряду с хирургическим и лучевой терапией – один из компонентов, позволяющих значительно снизить смертность больных. Препараты антрациклинового ряда (доксорубицин, эпирубицин) являются одними из наиболее эффективных для лечения РМЖ и входят в большинство стандартных схем химиотерапевтического лечения этого заболевания.

РМЖ - распространенное заболевание

Однако их активное клиническое применение ограничено кумулятивным и дозозависимым кардиотоксическим действием, которое может привести как к бессимптомной систолической дисфункции, так и к развернутой хронической сердечной недостаточности (ХСН), сопровождающейся значительным снижением качества жизни и крайне неблагоприятным прогнозом.

Новые химиотерапевтические препараты для лечения РМЖ также неблагоприятно воздействуют на сердечно-сосудистую систему. К ним относят таксаны, алкилирующие агенты, антиметаболиты, а также некоторые новые препараты таргетной терапии, такие как трастузумаб, бевацизумаб и ингибитор тирозинкиназы – сунитиниб . Лучевая терапия РМЖ также может приводить к патологии сердца, однако связанные с ней изменения выявляются, как правило, спустя годы после воздействия.

В связи с увеличением числа больных РМЖ, а также увеличением их выживаемости, воздействие противоракового лечения на сердечно-сосудистую систему становится все более важным.

К факторам риска развития кардиотоксического действия химиотерапевтического лечения относят режим химиотерапии, а также возраст, ожирение, гиподинамию, наличие сердечно-сосудистых заболеваний.

Механизм токсического действия антрациклинов отличается от терапевтического и обусловлен множественным воздействием на кардиомиоциты, включая апоптоз, изменения в гомеостазе железа, дисрегуляцию кальциевого гомеостаза и митохондриальную дисфункцию.

От "химии" страдает сердце

Еще одним механизмом повреждения сердца антрациклинами является активация перекисного окисления липидов. Индуцированное доксорубицином нарушение систолической функции левого желудочка (ЛЖ) связано с ранними изменениями симпатико-парасимпатического баланса в сторону преобладания симпатического тонуса. Эпирубицин обладает меньшей кардиотоксичностью при расчете по дозе в сравнении с доксорубицином, что позволяет использовать более высокие кумулятивные дозы препарата до достижения порога кардиотоксичности (900 мг/м2 в сравнении с 450 мг/м2 для доксорубицина).

Однако чтобы получить сопоставимый с доксорубицином терапевтический эффект, эпирубицин должен применяться в более высоких дозах (на 25–50%). В соответствии с проведенным метаанализом клинических исследований разницы между этими двумя препаратами в риске развития ХСН не получено.

В Российской Федерации для определения кардиотоксического действия химиопрепаратов традиционно используется электрокардиография (ЭКГ), не обладающая достаточной чувствительностью для ранней диагностики повреждения сердца.

Для контроля обычно делают ЭКГ

В рекомендациях европейского общества онкологов 2009 г. для мониторинга состояния пациентов в дополнение к ЭКГ предлагается активно использовать эхо-кардиографию (ЭхоКГ) с исходным определением систолической и диастолической функции для всех пациентов перед проведением антрациклиновой химиотерапии с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, дислипидемия, ожирение) или старше 60 лет, или сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца – ИБС и т.д.), или предшествующим облучением зоны средостения; для всех пациентов перед терапией моноклональными антителами (трастузумаб).

Повторное проведение ЭхоКГ показано после выполнения 1/2 общей дозы доксорубицина или по достижении общей дозы доксорубицина 300 мг/м2(у лиц старше 60 лет при дозе 240 мг/м2). Также рекомендуется контрольное ЭхоКГ-обследование через 3, 6 и 12 мес после окончания терапии антрациклинами. Периодическое ЭхоКГ-обследование (каждые 3 мес) рекомендовано больным на терапии моноклональными антителами.

Наибольшее внимание в рекомендациях при ЭхоКГ-мониторинге уделяется фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Снижение ФВ ЛЖ более 20% от исходного уровня или любое снижение менее 50% требует пересмотра терапии, назначения сердечно-сосудистых препаратов и активного наблюдения. Следует отметить, что в некоторых клинических исследованиях с моноклональными антителами использовалось более строгое определение кардиотоксичности: снижение ФВ ЛЖ более чем на 5%, до уровня менее 55%, в сочетании с симптомами ХСН или снижение более чем на 10%, до уровня менее 55%.

Однако в силу патофизиологического механизма кардиотоксического действия доксорубицина снижение ФВ ЛЖ происходит только при значительном объеме поврежденных кардиомиоцитов.

Наряду с ЭхоКГ-оценкой систолической и диастолической функции ЛЖ для ранней диагностики кардиотоксичности могут использоваться разные биомаркеры. Так, даже небольшое повышение уровня тропонина I (TnI) после введения химиопрепаратов считается мощным индикатором повреждения ЛЖ и неблагоприятного прогноза.

ЭХО-ЭКГ -лучший способ контроля

Кроме того, это может быть использовано для предсказания последующего развития систолической дисфункции ЛЖ на очень ранней стадии. По данным D.Cardinale и соавт., прирост TnI отмечается у 32% больных на фоне терапии антрациклинами. При этом измерения проводились серийно через 12, 24, 36 и 72 ч после окончания приема препарата. Появились данные и о возможности использования высокочувствительного TnI (повышение до 30 пг/мл) для диагностики кардиотоксичности.

Истинную распространенность хронической кардиотоксичности определить достаточно сложно в силу разных определений кардиотоксичности, и как правило, недостаточного времени наблюдения за больными в рамках клинических исследований.

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что распространенность ХСН составляет 3,0% у больных, получающих кумулятивную дозу доксорубицина 400 мг/м2, вероятность увеличивается до 7,5% при общей дозе 550 мг/м2 и до 18,0% – при 700 мг/м2. При сочетанной терапии доксорубицином и трастузумабом дисфункция миокарда развивается в 27% случаев. У пожилых пациентов (старше 67 лет) частота развития кардиомиопатии в течение 3 лет после лечения достигает 42%.

В долгосрочном проспективном исследовании у 120 больных с распространенным РМЖ, у пациенток, получивших высокие кумулятивные дозы эпирубицина (850–1000 мг/м2) риск развития ХСН составил 11% через 1 год после терапии, а через 5 лет – 20%.

До настоящего времени не проводилось специальных крупномасштабных исследований по лечению пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией. При этом прогноз для этих больных значительно более неблагоприятный, чем при других причинах снижения систолической функции ЛЖ. В ранних исследованиях однолетняя смертность больных с антрациклиновой кардиомиопатией достигала 50%.

Лечение пациентов с развернутой клиникой ХСН проводится в соответствии с общими рекомендациями, хотя доказательная база для этого достаточно слабая. Относительно интервенционных методик имеются данные о том, что трансплантация сердца и ресинхронизирующая терапия не менее эффективны при антрациклиновой кардиомиопатии, чем при других неишемических кардиомиопатиях.

Из медикаментозной терапии имеются единичные исследования об улучшении клинического состояния и сократимости ЛЖ на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и b-блокаторами.

Так, в исследовании у 25 пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией достоверное улучшение ФВ ЛЖ отмечалось только при комбинированной терапии ИАПФ и b-блокаторами (с 26±10,0% до 37±17,6%, p<0,019). В исследовании D.Cardinale у 201 пациента с ФВЕще меньше данных об эффективности сердечнососудистых препаратов в профилактике кардиотоксичности. Так, в рандомизированном исследовании у 50 пациентов шестимесячное назначение карведилола в суточной дозе 12,5 мг препятствовало снижению ФВ ЛЖ на фоне химиотерапии, в то время как в контрольной группе ФВ ЛЖ снизилась на 17%.

Некоторым помог карведилол

Той же группой авторов было показано, что шестимесячное назначение небиволола в дозе 5 мг/сут препятствует росту конечного диастолического размера ЛЖ и мозгового натрийуретического пептида. В открытом рандомизированном исследовании D.Cardinale и со-авт. назначение эналаприла в течение года пациенткам с повышением TnI на фоне химиотерапии препятствовало снижению ФВ ЛЖ, в то время как в контрольной группе значимое снижение ФВ ЛЖ отмечалось у 43% больных. С другой стороны, в трехлетнем проспективном исследовании у 147 пациентов с лимфомой не было обнаружено протективного действия эналаприла и метопролола.

В настоящее время установлено, что высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска общей, внезапной и сердечнососудистой смертности. С одной стороны, ЧСС является важнейшим фактором, определяющим потребление миокардом кислорода, с другой – длительность диастолы в значительной мере влияет на коронарный кровоток. Относительно недавно было показано, что высокая ЧСС является независимым долгосрочным предиктором смерти от онкологических заболеваний с наибольшим риском при ЧСС>73 уд/мин.

Ивабрадин – инновационный препарат, механизм действия которого связан с селективным ингибированием f-каналов в клетках синусового узла. Они активируются при гиперполяризации и являются ключевым регулятором скорости спонтанной диастолической деполяризации. Избирательная блокада If-токов под действием ивабрадина приводит к урежению ЧСС в покое и к уменьшению тахикардии в ответ на активацию симпатоадреналовой системы без дополнительного снижения артериального давления – АД. Данный механизм обусловливает его антиангинальное и антиишемическое действие.

Увеличение времени наполнения желудочков и сохранение сократительной способности миокарда, наблюдаемые при применении ивабрадина, приводят к значительному повышению ударного объема сердца. За счет увеличения ударного объема ивабрадин способен поддерживать на должном уровне сердечный выброс.

Эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов со стабильным течением ИБС подтверждена в нескольких крупномасштабных исследованиях.

В 2010 г. были опубликованы результаты крупномасштабного исследования SHIFT, в котором изучались эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов с ХСН и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ. Добавление ивабрадина к оптимальной терапии ХСН привело к снижению сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций в связи с ХСН на 18%.

Несмотря на то, что основным механизмом действия ивабрадина при ИБС и ХСН считается селективное снижение ЧСС, к настоящему времени появились данные о благоприятном влиянии ивабрадина на показатели оксидативного стресса и дисфункцию эндотелия. Так, в недавней публикации было показано, что терапия ивабрадином в течение 20 нед приводит к уменьшению образования реактивных форм кислорода и восстановлению функции эндотелия у животных с дислипидемией.

Уменьшение образования активных форм кислорода и перекисного окисления липидов при терапии ивабрадином было показано ранее независимой группой исследователей. Та же группа авторов опубликовала в «Европейском кардиологическом журнале» исследование, показавшее не только улучшение функции эндотелия на фоне терапии ивабрадином, но и связанное с этим образование коллатералей.

С другой стороны, назначение ивабрадина приводит к восстановлению диастолической функции ЛЖ и уменьшению фиброза миокарда желудочков и предсердий. В экспериментальном исследовании с моделью развития сердечной недостаточности на фоне инфузии ангиотензина II было показано, что терапия ивабрадином, но не метопрололом, препятствует развитию сердечной недостаточности за счет уменьшения процессов фиброза, воспаления и апоптоза кардиомиоцитов.

Благоприятное действие ивабрадина на процессы ремоделирования и систолическую функцию ЛЖ было продемонстрировано в субисследовании SHIFT. Восьмимесячная терапия ивабрадином привела к достоверному уменьшению конечно-систолического объема (КСО) и ФВ ЛЖ. Увеличение ФВ ЛЖ>5% и уменьшение КСО>15% отмечалось в группе ивабрадина в 1,5 раза чаще чем в группе плацебо. При этом влияние ивабрадина на показатели ремоделирования было не менее выраженным у больных с неишемической этиологией ХСН.

В 2012 г. в экспериментальном исследовании было показано, что профилактическое назначение ивабрадина перед началом терапии доксорубицином препятствует развитию кардиотоксического действия. Терапия доксорубицином приводила к повышению ЧСС, снижению активности антиоксидантных систем супероксид дисмутазы и каталазы, повышению уровня ферментов (лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы МВ), в то время как терапия ивабрадином на фоне снижения ЧСС восстанавливала активность антиоксидантных систем до уровня контрольной группы и препятствовала повреждению кардиомиоцитов.

Профилактика-залог здоровья сердца

И.В.Решина и соавт. в клиническом исследовании у 95 пациентов с проявлениями кардиотоксического действия химиотерапевтических препаратов (доксорубицин, цисплатин) показали высокую эффективность ивабрадина в купировании основных ее проявлений: симптомов (сердцебиение, перебои в работе сердца, одышка) и разнообразных нарушений на ЭКГ.

В настоящее время в соответствии с базой данных www.clinicaltrials.gov проводится более 60 исследований по диагностике и профилактике кардиотоксического действия химиотерапевтических средств. Большая часть исследований по профилактике проводится с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и b-блокаторами. Однако снижение АД не позволяет использовать препараты этих групп в дозировках, доказавших свою эффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях. Ивабрадин – первый представитель класса ингибиторов f-каналов синусового узла, позволяет селективно снизить ЧСС, являющуюся фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности без дополнительного снижения АД. Данные экспериментальных исследований показывают, что ивабрадин действует на основные звенья антрациклиновой кардиотоксичности: образование активных форм кислорода, дисфункцию эндотелия и апоптоз кардиомиоцитов. Первые экспериментальные и клинические исследования подтверждают возможность ивабрадина в профилактике и купировании симптомов кардиотоксического действия антрациклинов и предполагают проведение проспективного исследования.

Опубликовано в журнале:
«Consilium Medicum. Кардиосоматика», 2012, Том 3, №4, с. 65-69 Ю.А.Васюк1, Е.Л.Школьник1, В.В.Несветов1, Л.Д.Школьник2, Г.В.Варлан2, А.В.Пильщиков3
1ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава РФ;
2Городская клиническая больница №14 им. В.Г.Короленко, Москва;
3Городская поликлиника №20, Москва

Добавить комментарий